296年,西北少数民族氐族反叛,首领齐万年称帝。十一月,晋朝任命司马肜为征西大将军、都督关中诸军事;周处为建威将军,隶属安西将军夏侯骏。周处是吴国降臣,既有武勇之名,又因正直得罪不少人,便被推上了最前线。周处虽自知身处险境,必定是被司马肜陷害,但为尽人臣之节,便不推辞,抱着必死的决心西征。朝中有中书令陈准为周处讲话,警告说夏侯骏、司马肜都是皇亲国戚,不会打仗,若其令周处为先锋,必败无疑;朝廷不听。连周处的敌人齐万年分析局势,也认为若周处当主帅,则无法抵挡;若周处受制于人,则必可擒获。
297年正月,齐万年屯兵七万于梁山(位于今陜西乾县),司马肜、夏侯骏逼周处仅以五千兵力发动攻击。周处抗议:“我军没有后援,必然失败,不只会死,而且为国取耻。”司马肜不听,逼迫周处前进,与齐万年军战于六陌(位于今陜西乾县),士兵连饭都没吃就被推上战场,没有后援。周处知必败无疑,奋勇杀敌,数以万计,终于弦绝矢尽,友军振威将军卢播、雍州刺史解系皆不救援。旁人劝周处撤退,他却按著剑说:“这是我效忠死节、以身殉国之日!”遂力战至死。
周处死前在战场上留下一首诗:“去去世事已,策马观西戎。藜藿甘粱黍,期之克令终。”,翻译如下:
“走吧,走吧,世上的事已经完结了,就骑上马去,看看西戎外族吧。我将低劣的野菜甘心当作美食(我这个出身低微的人听命于尊贵的皇亲),只希望自己能坚持到最后啊。”
周处死后追赠“平西将军”头衔。娶同郡盛氏,有子三人,其中二人也留下不少史绩。